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    本發明係有關於硝呋太爾(nifuratel)或其生理上可接受之鹽用於治療因細菌梭菌(Clostridium)屬種所引起的任何感染。本發明更係有關於硝呋太爾用於治療艱難梭菌(Clostridium difficile)感染(CDI)及更特別為艱難梭菌相關聯的腹瀉(CDAD)。
    公开号:TW201309292A
    申请号:TW101105436
    申请日:2012-02-20
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Anna Bulgheroni；Federico Mailland；Giuliana Iob
    申请人:Polichem Sa；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    硝呋太爾用於治療梭菌屬種所引起之感染的用途
    本發明係有關於硝呋太爾(nifuratel)或其生理上可接受之鹽用於治療因細菌梭菌(Clostridium)屬種所引起的感染。本發明更係有關於硝呋太爾用於治療艱難梭菌(Clostridium difficile)感染(CDI)及更特別為艱難梭菌相關聯的腹瀉(CDAD)。
    艱難梭菌(Clostridium difficile)乃革蘭氏陽性芽孢生成性厭氧桿菌，是醫院裡及長期照護機構中抗生素相關聯的腹瀉最常見的起因艱難梭菌感染(CDI)可能發生在病人接受廣效性抗生素(克林達黴素(clindamycin)被視為最主要起因)治療時，廣效性抗生素變更正常腸道菌叢的生態平衡，允許艱難梭菌增生繁殖及產生毒素。艱難梭菌感染症狀可從輕度腹瀉變化至致命性假膜性大腸炎、猛爆性大腸炎、中毒性巨結腸、及死亡。此等症狀主要係由於艱難梭菌產生的毒素A及毒素B的細胞毒性效應而引起。當臨床病癥及症狀二者出現時及當使用酵素聯結免疫吸附檢定分析在糞便中檢測得毒素A及毒素B時，可作出CDAD的診斷(Parkes B.C.等人，刺胳針傳染病2009，9：237-44；Cohen S.H.等人，醫院流行病學感染控制2010，31(5)：431-455)。
    歐洲的艱難梭菌感染程度所知有限。2003年以來美國和加拿大的艱難梭菌感染發生率報告增高，比較該等國家先前報告重度及復發病例的比例更高。
    此等感染的發生率增高及毒力的提高可由未經鑑別地使用屬於氟喹啉酮類抗生素獲得部分解釋，該類抗生素造成屬於PCR核糖型027的氟喹啉酮抗藥性菌株的選擇性及散播。核糖型027係在2005年在英國首次報告，隨後此種核糖型的流行病在許多其它歐洲醫院報告(Bauer MP等人，刺胳針2011，377：63-73)。
    業界對艱難梭菌感染的治療主要係限於口服甲硝唑(metronidazole)或萬古黴素(vancomycin)共投藥7日至14日。兩種療法對艱難梭菌皆高度有效且就總體反應功效而言兩者相當，但萬古黴素具有較短的症狀平均持續時間。使用甲硝唑或萬古黴素治療後常見症狀復發。許多衛生當局今日推薦使用甲硝唑作為第一線治療劑，原因在於甲硝唑比萬古黴素顯然更便宜，且為了減低萬古黴素抗藥性腸球菌(VRE)的選擇性壓力(Cohen S.H.等人醫院流行病學感染控制2010，31：431-455；Freeman J等人JAC 2005，56：717-725)。
    後果的嚴重造成目前治療選項尋求能夠充分治療CDI及CDAD。數種分子目前正在發展用於艱難梭菌感染的治療上，但尚在研究發展的極為早期(Johnson A.P.治療專利專家意見2010，20：1389-1399)。因此，就功效及復發的預防而言仍有一塊尚待滿足的醫學需求。
    硝呋太爾乃硝基呋喃衍生物，可有效地用於治療因原蟲(陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis))及細菌諸如陰道葛臬菌(Gardnerella vaginalis)(Mendling W.等人Arzneim Forsch藥物研究2002，52(1)：8-13)或陰道阿托波菌(Atopobium vaginae)(WO2010/121980)所引起的陰道感染。
    今日出人意表地發現硝呋太爾除了對陰道病原菌具有活性外，也對不同種艱難梭菌屬種具有活性。
    本發明之目的係以硝呋太爾(nifuratel)或其生理上可接受之鹽用於治療因細菌梭菌(Clostridium)屬種，諸如艱難梭菌(Clostridium difficile)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)及拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii)所引起的任何感染所表示。更明確言之，係以硝呋太爾或其生理上可接受之鹽用於治療艱難梭菌(Clostridium difficile)感染(CDI)及更特別為艱難梭菌相關聯的腹瀉(CDAD)所表示。
    硝呋太爾或其生理上可接受之鹽的固體、半固體或液體製劑呈口服錠劑、膜衣錠、膠囊劑、糖衣錠或糖漿劑之型式，具有硝呋太爾含量為每劑10至1000毫克，較佳為每劑50至800毫克，最佳為每劑100至600毫克，係適合用於治療由梭菌屬種所引發的感染；此等製劑可依據習知技術投予感染病人；依據較佳具體例，係以規則基礎，較佳為每日三次投予病人。
    醫藥組成物可依據習知技術製備，可含有醫藥上可接收之賦形劑、佐劑及/或載劑，及也可含有互補的活性或總而言之有用活性的一或多個主成分的組合。
    可組合本發明之硝呋太爾使用的活性劑包含但非限於抗生素、抗腹瀉劑、及益生菌；此等活性成分可連同硝呋太爾一起投予(亦即例如可以含在硝呋太爾的相同組成物內)或可與硝呋太爾分開投予或在時間上緊鄰投予。
    抗生素之實施例包含甲硝唑(metronidazole)、萬古黴素(vancomycin)、枯草桿菌素(bacitracine)、利華明(rifaximine)、胺基糖苷類諸如新黴素(neomycin)、健它黴素(gentamycin)、丁胺卡那黴素(amikacin)、康黴素(kanamycin)及其鹽類。
    抗腹瀉劑之實施例包含：次水楊酸鉍、矽酸鋁、高嶺土、活性炭、洛哌丁胺(loperamide)、美國活性白土(attapulgite)、鋅。益生菌之實施例包含乳桿菌(Lactobacillus)、克氏桿菌(Bacillus clausii)及布氏酒酵母(Saccharomyces bouillardii)之屬種。
    依據本發明製備之組成物實施例包含：適合用於口服投藥的錠劑、膜衣錠、膠囊劑、糖衣錠或糖漿劑。本發明之醫藥組成物及用途現在將藉下列實施例更完整描述。但須注意此等實施例僅為說明性而非限制性。 實施例1
    進行試管內研究來調查研究艱難梭菌3菌株(1參考菌株ATCC 17858及2臨床分離株)、丁酸梭菌1參考菌株(ATCC 17791)及拜氏梭菌2參考菌株(ATCC 8260及ATCC 17795)對硝呋太爾的易感性，且與甲硝唑及萬古黴素作比較。依據CLSI M11-A7，藉營養肉汁稀釋法，在補充氯高鐵血紅素(Hemin)(5微克/毫升)、維生素K1(1微克/毫升)、色澱馬血(5%)、及氧化酶(1：25 v/v)的布氏(Brucella)肉汁內測定最低抑制濃度(MIC)。硝呋太爾、萬古黴素、甲硝唑(事先溶解於二甲亞碸)添加至培養基。全部化合物的測試濃度範圍皆係為0.125-128微克/毫升。
    硝呋太爾對艱難梭菌試驗菌株的試管內活性(MIC範圍：0.125-0.25微克/毫升)可相媲美或優於甲硝唑(MIC範圍：0.06-0.25微克/毫升)及萬古黴素(MIC範圍：0.25-0.5微克/毫升)。
    使用丁酸梭菌及拜氏梭菌試驗也觀察得相當良好的活性。
    實施例2
    口服錠劑係使用如下定性定量配方製造：
    製程包含水及聚乙二醇於45℃加熱於連續攪拌下製備(避光)黏結劑溶液；然後於葛拉特(Glatt)流體床籃內摻混硝呋太爾與澱粉直到質塊為均質而進行造粒，隨後噴灑黏結劑溶液，然後藉由60℃之輸入空氣溫度乾燥；接著添加滑石及硬脂酸鎂。打錠係在旋轉打錠機內使用適當衝頭進行。
    結果所得錠劑具有黃色光滑表面。 實施例3
    製備具有如下組成wt./wt.%之糖漿劑： 製備
    該配方係製備(避光)如下：
    1)使用去離子水及羧甲基纖維素(3.75%於水)製備凝膠。靜置讓凝膠消化隔夜。
    2)分開製備水、蔗糖(50%)及氯化鈉(0.5%)溶液。
    3)於水中製備硝呋太爾(0.4%)與波利索貝80(1%)之混合物。然後攪拌混合物直到變均質。
    4)於具有攪拌器的密閉容器內添加去離子水、山梨糖醇及甘油、溶液2)及蔗糖。混合物維持於連續攪拌下。然後添加對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、及二氧化矽。於100℃於攪拌下加熱30分鐘。於80℃冷卻，添加檸檬酸。然後於40℃冷卻，於連續攪拌下添加凝膠1)及製劑3)。
    所得糖漿劑乃均質懸浮液劑。 實施例4
    口服耐胃酸錠劑，錠芯係如實施例2所述製備，使用具如下定性定量組成的噴霧懸浮液包膜衣：
    程序：徐緩添加甲基丙烯酸共聚物至2/3水量中及攪拌直到粉末完全被濡濕。循序地添加1N NaOH溶液及檸檬酸三乙酯至聚合物懸浮液，各次添加後攪拌約60分鐘。於一個分開容器內，於剩餘1/3水中均化滑石及二氧化鈦歷時約10分鐘，及將所得懸浮液傾倒入聚合物分散液內同時攪拌。將所得噴霧懸浮液維持攪動。
    將如對實施例2所述製備的錠劑移至有適當設備的盤上。溫度設定於40℃及開始在中等轉速下噴霧先前所得懸浮液。包衣製程結束時，於25-30℃開始乾燥攪拌及冷卻。
    實施例5
    口服耐胃酸錠劑，錠芯係如實施例2所述製備，使用具如下定性定量組成的噴霧懸浮液包膜衣：
    程序：添加乙酸苯二甲酸纖維素至1/3水量中及攪拌直到獲得均質分散液。添加苯二甲酸二乙酯及混合約30分鐘。於分開容器內，溶解peg-6000於剩餘2/3水量中及將所得溶液添加至苯二甲酸纖維素分散液內。混合約10分鐘。溫度設定為70-80℃，如實施例4所述施加包衣至錠劑。 實施例6
    口服耐胃酸膠囊劑，填充以如實施例2所述製造的顆粒但未經打錠製程，經以如實施例4或實施例5所述之噴霧懸浮液包膜衣。 實施例7
    口服耐胃酸糖衣錠劑，其錠芯係如實施例2所述製造，經以如實施例4或實施例5所述之噴霧懸浮液包膜衣，及最後，使用適當包衣盤以如下組成物包糖衣：
    权利要求:
    Claims (14)
    [1] 一種硝呋太爾(Nifuratel)或其生理上可接受之鹽之用途，其係用於因梭菌(Clostridium)屬之一或多個種所引起的任何感染的治療。
    [2] 如申請專利範圍第1項之硝呋太爾之用途，其中該等種係選自於艱難梭菌(Clostridium difficile)、丁酸梭菌(Clostridium butyricum)及拜氏梭菌(Clostridium beijerinckii)。
    [3] 如申請專利範圍第2項之硝呋太爾之用途，其中該種係為艱難梭菌(Clostridium difficile)。
    [4] 如申請專利範圍第1至4項中任一項之硝呋太爾之用途，其中該感染係選自於腸毒素感染。
    [5] 如申請專利範圍第4項之硝呋太爾之用途，其中該腸毒素感染為艱難梭菌相關聯的腹瀉。
    [6] 如申請專利範圍第1至5項中任一項之硝呋太爾之用途，其中該投藥係採用固體、半固體或液體醫藥調配物型式。
    [7] 如申請專利範圍第6項之硝呋太爾之用途，其中該醫藥調配物係選自於：適合口服投藥的錠劑、膜衣錠劑、膠囊劑、糖衣錠劑、或糖漿劑。
    [8] 如申請專利範圍第6或7項之硝呋太爾之用途，其中該調配物具有每單位劑量10毫克至1000毫克硝呋太爾或其鹽之含量。
    [9] 如申請專利範圍第6或7項之硝呋太爾之用途，其中該調配物具有每單位劑量50毫克至800毫克硝呋太爾或其鹽之含量。
    [10] 如申請專利範圍第6或7項之硝呋太爾之用途，其中該調配物具有每單位劑量100毫克至600毫克硝呋太爾或其鹽之含量。
    [11] 如申請專利範圍第1至10項中任一項之硝呋太爾之用途，其特徵在於組合或時間上鄰近於選自於抗生素、益生菌、抗腹瀉劑中之至少一個活性主成分投予。
    [12] 如申請專利範圍第11項之硝呋太爾之用途，其特徵在於該至少一個抗生素係選自於：甲硝唑(metronidazole)、萬古黴素(vancomycin)、枯草桿菌素(bacitracine)、利華明(rifaximine)、胺基糖苷類諸如新黴素(neomycin)、健它黴素(gentamycin)、丁胺卡那黴素(amikacin)、康黴素(kanamycin)及其鹽類。
    [13] 如申請專利範圍第11項之硝呋太爾之用途，其特徵在於該至少一個抗腹瀉劑係選自於：次水楊酸鉍、矽酸鋁、高嶺土、活性炭、洛哌丁胺(loperamide)、美國活性白土(attapulgite)及鋅。
    [14] 如申請專利範圍第11項之硝呋太爾之用途，其中該至少一個益生菌係選自於乳桿菌(Lactobacillus)、克氏桿菌(Bacillus clausii)及布氏酒酵母(Saccharomyces bouillardii)之屬種。
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